香精与香料(129)—香加皮

香加皮Cortex Periplocae 为萝摩科( Asclepiadaceae) 植物杠柳Periplocasepium Bunge的根皮。有关香加皮的描述可追溯至宋《本草图经》，“今江淮间所生乃为真者，类地骨，轻脆芬香是也”。香加皮辛、苦，温; 有毒，归肝、肾、心经。《中华人民共和国药典》( 一部) 记述其功能主治为祛风湿、强筋骨，可用于风寒湿痹、腰膝酸软、心悸气短、下肢浮肿等。据其药理作用，香加皮除可以应用于风湿疾病，还可以用于心力衰竭的治疗及抑制肿瘤细胞的活性方面等。香加皮主要具有强心、抗肿瘤活性、抗炎、调节免疫等作用，其中强心苷类成分在强心及抗肿瘤过程中发挥了重要的作用。香加皮除祛风湿、强筋骨的作用外，作为活血利水中药，其利水消肿之功显著，常在遣方用药中被配伍应用于慢性心力衰竭证属阳虚水泛者的治疗中。香加皮中具有强心功能的活性成分主要是强心苷类，包括杠柳苷元、杠柳毒苷、杠柳次苷、Xysmalogenin 等。动物实验亦证实香加皮中的几种强心苷类成分具有明显的强心作用，可以增强心肌收缩力，改善心脏功能，以杠柳毒苷强心作用最明显。

香加皮来源于杠柳的根皮

2005 年版《中华人民共和国药典》( 一部) 中标明“香加皮有毒，服用不宜过量”，有关香加皮的毒性反应亦早有报道。冯娅茹等运用斑马鱼探究不同暴露时间香加皮水提液对心脏毒性的影响，发现香加皮会导致 48 hpf 斑马鱼胚胎的心脏出现表型和功能异常，如心包水肿、心率降低等心脏毒性反应，并呈现剂量相关性。香加皮的不合理应用可能出现恶心、呕吐、腹泻等表现，甚至出现心动过速或过缓、室性早搏、房颤等心律失常的不良反应。香加皮的毒性反应主要是强心苷中毒。研究发现，杠柳毒苷是个特殊的成分，不仅具有强心作用，是香加皮的强心成分，而且是香加皮的主要毒性成分，具有明显的心脏毒性作用。香加皮的毒性反应与毒毛旋花子苷类似，杠柳毒苷中毒后使血压先升高后下降，使心肌收缩力增强，而后减弱，出现心律不齐，甚至心肌纤颤而死亡。

香加皮

别名：北五加皮、羊奶藤、羊桃梢、羊奶子、杠柳皮、臭五加、山五加皮、香五加皮、、五加皮

功效作用：祛风湿，强筋骨。用于风寒湿痹，腰膝酸软，心悸气短，下肢浮肿。

英文名：Chinese SilkvineRoot-bark， Root-bark of Chinese Silkvine

始载于：《中药志》

毒性：有毒

归经：心经、肝经、肾经

药性 ： 温

药味 ： 辛、苦

Cortex Periplocae Radicis

(英) Chinese Silkvine Root-bark

别名 北五加皮、香五加。

来源 为萝藦科植物杠柳Periploca sepium Bunge的干燥根皮。

植物形态 蔓生灌木，具乳汁。叶对生，膜质，披针形，长5～9cm，宽1.5～2.5cm，先端渐尖，基部楔形，全缘，侧脉多对。聚伞花序腋生；花冠紫红色，裂片5，内部被疏矛橇 ；副花冠环状，顶端5裂，裂片丝状，伸长，被柔毛。蓇葖果双生。种子顶端具白色绢毛。花期6～7月，果期7～9月。生于山野、河边、砂质地。主产山西、河南、河北、山东。

植物亲缘学 香加皮为萝摩科 Asclepiadaceae 杠柳属 Periploca Linn．植物杠柳 P． sepium 的干燥根皮，分布于亚洲温带地区、欧洲南部和非洲热带地区。全世界约有12 种，我国产 4 种: 杠柳P． sepium、黑龙骨 P． forrestii、青蛇藤 P． calophylla 和多花青蛇藤 P． floribunda，分布于东北、华北、西北、西南等地。杠柳属植物的主要化学成分为 C21甾体类、强心苷类，但成分类型有所不同，例如: 杠柳中含有 C3，C20位双糖链的 C21甾体苷，而青蛇藤中甾体苷糖链的连接位置为 C3。因为 C21甾体类和强心苷类成分在杠柳属植物中的分布存在差异性和特有性，故可以将其作为预测香加皮质量标志物的重要参考。

工艺 采制春、秋季，挖根，取皮晒干。

性状 呈卷筒状，少数为不规则卷片，厚2～4mm。外表面灰棕色或黄棕色，栓皮易鳞片状剥落而现黄白色内皮；内表面淡黄色或红棕色，有细纵纹。质脆，断面不整齐，淡黄色。有特异香气，味苦。

化学成分 含香加皮甙A、B、C、D、E、F、H、H、K，4-甲氧基水杨醛、β-谷甾醇、香树脂醇等。

性味 性温，味辛、苦。

功能主治 祛风湿，强筋骨。用于风寒湿痹、腰膝酸软、心悸气短、下肢浮肿。　　

（左）根皮横切面：木栓层为数十层细胞组成，薄壁细胞中含草酸钙方晶，可见石细胞带。（右）萝摩科植物杠柳Periploca sepium Bge. 的干燥根皮。呈卷筒状，少数为不规则卷片，厚2~4mm。外表面灰棕色或黄棕色，栓皮易鳞片状剥落而现黄白色内皮；内表面淡黄色或红棕色，有细纵纹。质脆，断面不整齐，淡黄色。有特异香气，味苦。  以条粗、皮厚、呈卷筒状、无木心、香气浓浊、味苦者为佳。

有关香加皮的典籍摘要

1.《四川中药志》："镇痛，除风湿。治风寒湿痹，脚膝拘挛，筋骨疼痛。"

2.《陕甘宁青中草药选》："祛风湿，壮筋骨，强腰膝。"

3.《中药大辞典》：“祛风湿，壮筋骨。治风湿性关节炎；小儿筋骨软弱，脚痿行迟；水肿小便不利。”

4.《中国药典》：“利水消肿，祛风湿，强筋骨。用于下肢浮肿，心悸气短，风寒湿痹，腰膝酸软。”

5. 《中华本草》：“祛风湿；利水消肿；强心。主风湿痹痛；水肿；小便不利；心力衰竭。”

有关香加皮的药学研究进展

1.成分：主含杠柳毒苷,杠柳皂苷等强心苷类成分,另含挥发油、萜类、甾类及葡萄糖苷等。《中国药典》规定:含4甲氧基水杨醛不得少于0.20%。根皮含甾类糖甙：杠柳毒甙(periplocin)即北五加皮甙(periplocoside)G, 北五加皮甙K,H1, H2, A, B, C, D, E, L, M, N, J, K, F, O，杠柳甙(periploside) A, B, C，杠柳加拿大麻糖甙(periplocymarin)，β-谷甾醇-β-D葡萄糖甙(β-sitosterol-β-D-glucoside)；游离孕烯醇类化合物：5-孕甾烯-3β,20（R）-二醇-3-单乙酸酯[5-pregnene-3β,20, (R-diol-3-monoacetate])21-O-甲基-5-孕甾烯-3β,14β, 17β, 20, 21-五醇(21-O-methyl-5-pregnene-3β,14β,17β,20,21-pentol)，21-O-甲基孕甾二烯-3β,17β, 20, 21-四醇(21-O-methyl-5，14-pregnadi-ene-3β,17β,20,21-tetrol)，21-O-甲基-5-孕甾烯-3β，14β，17β,21-四醇-20-酮(21-O-methyl-5-pregnene-3β,14β,17β,21-tetrol-20-one)A，还含北五加皮寡糖(periplocaeoligosaccharide)C1, C2, F1, F2，4-甲氧基-水杨醛(4-methoxysalicylaldehyde)及β-谷甾醇(β-sitosterol)。

2.作用：本品有抗肿瘤、抗炎、强心、镇静、利尿等作用。

3.药理：

香加皮是萝藦科植物杠柳的干燥根茎，含有多种化学成分，且因产地、品种以及采收时间的不同在含量方面存在一定的差异。而如今在质量控制的研究方面，2015 年版《中国药典》含量测定的成分仅集中在 4-甲氧基水杨醛 1 项，其质量控制指标与中药的有效成分关联程度不强，难以体现香加皮的整体性价值。中药质量标志物( Q-marker) 由刘昌孝院士提出，是指存在于中药材和中药产品中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质，能够反映中药安全性和有效性的特征物质。基于中药质量标志物的理论体系对香加皮的质控成分进行预测分析，有利于反映香加皮治疗疾病的本质特征，构建可传递和溯源的全程质量控制体系，建立更全面，更具有针对性的质量标准和评价方法。

（1）强心作用：杠柳皮制剂(用乙醚及乙醇提出之水溶性物质)使在位蛙心停止于收缩期，在位猫心血压上升，心脏收缩力增强，衰竭之猫心(心肺装置)分钟输出量增加。皮的提取物(氯仿、乙醇提取)于在位猫心及心电图实验亦证明具有一般强心苷作用。希腊杠柳根皮中提出的萝藦苷、萝藦苦苷作用迅速，持续时间短，蓄积作用弱。

（2）镇静作用：杠柳皮提取物乙对小白鼠无镇静作用，杠柳酊、杠柳溶液均表现中枢兴奋，此作用可能由其挥发性成分而引起。

（3）生物活性：杠柳皮制剂之猫单位折合生药为0.176g。杠柳提取物乙为1.6mg/kg。萝藦苷lg含有5780猫单位，蓄积性低，作用时间较毒毛旋花子苷G更短。

（4）其他作用：萝藦苷在一定条件下，能增加肺循环。在临床上，强心的同时尚有利尿作用。此外，杠柳皮尚有杀虫作用。

注：香加皮强心作用很强，用量过多易中毒。注射于动物，可使其血压上升极高，约3-20分钟即可致死。临床运用需注意。

有关香加皮的现代研究进展

1、杠柳根皮孕烷苷的抗伤害、抗炎和抗关节炎活性

杠柳(P. sepium Bunge)是传统中药(TCM)用于治疗自身免疫性疾病，特别是类风湿性关节炎。从杠柳根皮中分离得到的杠柳根皮苷(Periploca sepium periplosides, PePs)为心脏无糖苷孕烷糖苷组分，有望对炎症性关节炎具有治疗作用。目前的研究旨在评估PePs的抗伤害、抗炎和抗关节炎活性。采用小鼠扭体实验和热板实验检测PePs的抗伤害活性。采用2,4 -二硝基-1-氟苯(DNFB)诱导的小鼠耳肿胀模型和角叉菜胶诱导的小鼠足肿胀模型测定PePs的抗炎活性。通过评价大鼠佐剂性关节炎(AIA)和小鼠胶原性关节炎(CIA)的关节炎症和关节炎病理，研究PePs的抗关节炎活性。进一步应用植物血凝素M (PHA-M)诱导的人外周血单个核细胞(PBMCs)评价PePs对IFN-γ和IL-17产生的抑制活性。结果PePs处理显著降低了乙酸诱导的内脏痛觉反应，提高了热板痛阈。此外，口服PePs可通过DNFB诱导的小鼠耳肿胀和角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀表现出抗炎活性。此外，口服PePs可改善啮齿动物关节炎的关节肿胀和减弱骨侵蚀，其治疗效果部分归因于抑制促炎细胞因子如IFN-γ和IL-17。此外，PePs以浓度依赖性的方式抑制PHA -M诱导的人PBMCs的增殖以及IFN-γ和IL-17的分泌。综上所述，我们的研究结果证明了杠柳根皮用于炎症和疼痛相关疾病的传统治疗是合理的。

2、五种来自于香加皮的具有抗菌活性的新多酚衍生物

从杠柳(perploca sepiumols)根皮中分离得到5个新的多酚类化合物sepiumols A-E(1-5)。通过核磁共振光谱和质谱数据的解释，阐明了它们的结构。化合物1、3和5表现出显著的抗真菌活性，其中3对赤霉素和长链赤霉素的MIC值分别为1.56和3.13 μg/mL(酮康唑:0.78 μg/mL)。此外，化合物1、3和5对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌也表现出明显的抗菌活性，其MIC值为12.50 ~ 25 μg/mL(环丙沙星:0.78 μg/mL)。

3、基于植物代谢组学和网络药理学的潜在中药质量标记物的发现——以香加皮为例

质量控制对药物临床应用具有重要意义，以确保有效性和安全性。由于化学成分的复杂性、不同产区和收获季节的差异，以及无意中混入非药用部分，现行中药质量标准在评估整体化学一致性方面仍面临挑战。

我们旨在通过整合植物代谢组学和网络药理学来开发一种新的策略来发现中药的潜在质量标记（Q-marker），以香加皮Periplocae Cortex（GP，Periploca sepium Bge.的干燥根皮）为例。

首先，通过 UPLC/Q-TOF MS 对 89 批样品进行植物代谢组学分析，以发现区分药用部分 (GP) 和非药用部分 (Periploca sepium Bge. (JP) 的干燥茎皮) 的化学标记， Periplocae Cortex的收获季节和产区。其次，应用网络药理学探索化学成分、靶点和疾病之间的初步联系。最后，结合植物代谢组学和网络药理学分析筛选出潜在的Q-marker，并利用UPLC-TQ-MS建立了Q-marker的定量方法。

研究了 GP 和 JP 的化学分析。 15 个显著特征被指定为核心化学标记，以区分 GP 和 JP。此外，4-甲氧基苯甲醛-2-O-β-d-吡喃木糖基-(1→6)-β-d-吡喃葡萄糖苷的含量可用于鉴定春秋或夏季收获的周缘皮。同时基于网络药理学筛选出15个靶向类风湿关节炎的成分。考虑到吸收的成分，选择了23种成分作为潜在的Q-marker。开发了一种同时定量的方法（连同11个半定量分析），并应用于市场上20批商品化的黄柏的分析。成功开发了 PLS-DA 模型来区分 GP 和 JP 样品。此外，人工混合的 GP 样品中含有不少于 10% 的掺杂物（JP）也可以被正确识别。

我们的研究结果表明，有 9 种成分可以被认为是香加皮Periplocae Cortex的 Q-marker。本研究还表明，植物代谢组学和网络药理学可以作为发现中药Q-marker的有效途径，以实现对不同产地、收获季节甚至商业生药样品的整体化学一致性评价，以及区分与少量非药用部分混合的判定。

4、利用超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱法对大鼠中香加皮化学成分及其代谢物进行表征

Periplocae Cortex，在中国被称为香加皮，已被广泛用于治疗自身免疫性疾病，尤其是类风湿性关节炎。然而，PeriplocaeCortex的体内物质仍然未知。在这项研究中，超高效液相色谱与四极杆飞行时间质谱联用用于分析 Periplocae Cortex 的化学成分和相关代谢物。 Periplocae Cortex 中共鉴定或初步鉴定了 98 种成分：42 种 C21 甾体苷、10 种强心苷、23 种有机酸、4 种醛、7 种三萜类和 12 种其他类型。其中，通过与参考标准的比较，明确识别出 18 个成分。此外，在大鼠口服 Periplocae Cortex 后的生物样品（血浆、尿液、胆汁和粪便）中筛选和表征了 176 种相关的异生素（34 种原型和 142 种代谢物）。此外，首次提出了 C21 甾体糖苷 periplocoside S-4a 的代谢命运。总之，II期反应（甲基化、葡糖醛酸化和硫酸化）、I期反应（水解反应、氧化和还原）及其组合是Periplocae Cortex在大鼠体内的主要代谢反应。这是第一份揭示香加皮的体内物质和代谢特征的报告。本研究还为香加皮进一步的药效学研究及其质量控制研究提供了有意义的信息。

5、基于化学标志物定性定量测定结合化学模式识别的香加皮质量与地理来源的相关性

由于其复杂的化学特征，对香加皮 Cortex Periplocae 的质量评估仍然是一个挑战。本研究旨在通过液相色谱-质谱 (LC-MS/MS) 和气相色谱-质谱 (GC-MS) 测定研究 Cortex Periplocae 的化学成分，包括其非挥发性和挥发性成分。既定策略表明，通过超高效液相色谱法结合四极杆串联飞行时间质谱（UPLC-Q-TOF-MS/MS）鉴定27种化学标志物，确定不同产地的香加皮，包括强心苷、有机酸、醛和寡糖四大类。这些组在投影（VIP）中的变量重要性大于1。同时，将样本分为四类，并结合多元统计分析。此外，为进一步了解不同产地样品的含量差异，采用高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS/MS）对14个不同产地的香加皮9个化学标志物进行测定，结果表明，香加皮的主要有效成分因产地而异。此外，在GC-MS分析中，样本被分为三组进行多元统计分析；此外，还鉴定出22个VIP大于1的差异成分，主要是挥发油和脂肪酸。最后得到了七种主要挥发性成分的相对含量，这些成分随产地的不同而有很大差异。结果表明，LC-MS/MS和GC-MS检测结合多变量统计分析，对其质量评价提供了全面有效的手段。

参考文献：

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[3] Zi-ting Li,Feng-xiang Zhang, Cai-lian Fan, Meng-nan Ye, Wei-wu Chen, Zhi-hong Yao,Xin-sheng Yao, Yi Dai, Discovery of potential Q-marker of traditional Chinesemedicine based on plant metabolomics and network pharmacology: PeriplocaeCortex as an example, Phytomedicine, 2021, 85, 153535, https://doi.org/10.1016/j.phymed.2021.153535.

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